Аннотация результатов, полученных в 2016 году
Создание и внедерение в медицинскую практику новых радиофармпрепаратов, разрабатываемых в рамках данного проекта, является важнейшей составной частью решения ключевой проблемы в области клинических исследований когнитивных функций и их нарушений, в том числе с использованием ПЭТ и МРТ, функциональной визуализации при заболеваниях и поражениях мозга и других органов. Одной из основных проблем современной радиофармацевтики является недостаточная эффективность используемых в практике диагностических и терапевтических средств. Ключевой проблемой использования РФП для целей ПЭТ является либо короткий период полураспада радионуклидов, либо сложность их химического введения в препарат. Проблема короткого периода полураспада традиционных радионуклидов для ПЭТ может быть решена, применяя новые, более долгоживущие изотопы, в частности, 64Cu. Для этого необходима разработка легко модифицируемых лигандных систем, обладающих высоким сродством к иону металла и широкими возможностями для модификации и конъюгирования с биологическими векторами. В целях выполнения данного проекта было проведено детальное систематическое изучение и направленный выбор ряда диазамоно- и бициклических лигандов, способных эффективно образовывать комплексы с ионами меди(II). Синтезирован ряд би- и тетрадентатных лигандов на основе биспидина. После ряда экспериментов с хлоридом, карбонатом и гидроксидом меди был найден уникальный реагент – основный карбонат меди (малахит), который может быть назван гравиметрической формой нестабильного гидроксида меди(II). При проведении синтезов с его использованием комплексы образуются быстро и количественно. Короткий ролик про то, как протекает растворение малахита в водном растворе лиганда 2b, можно посмотреть здесь: http://pubs.acs.org/doi/suppl/10.1021/acsomega.6b00237 Исследованы растворимость, электрохимическая и термодинамическая устойчивость новых биспидинатных комплексов меди(II). Показано, что полученные характеристики соответствуют требованиям, предъявляемым к подобным комплексам в плане дальнейшего использования в ПЭТ. Изучены два новых подхода к получению фторсодержащих органических молекул – реакция Нёфа и реакция [3+2]-циклоприсоединения, приводящая к фторсодержащим октагидро-2,7-метанофуро[3,2-c]пиридинам. Найдены особенности электронного строения фторсодержащих соединений – способность выступать в качестве стереоэлектронных хамелеонов, которые являются важным шагом на пути понимания роли атома фтора как во внутри-, так и в межмолекулярных взаимодействиях. Например, замена метильной группы на трифторметильную в анизоле приводит к смене преимущественной конформации молекулы – во втором случае наиболее стабильной является ортогональная конформация, что, очевидно, связано с изменением электронных свойств фрагмента CX3O-. А именно – из типичного донора электронной плотности атом кислорода становится акцептором, и для максимального проявления этого эффекта как раз наиболее подходит ортогональная конформация. Опубликовано 4 статьи и тезисы 8 докладов на всероссийских и международных научных конференциях.

Аннотация результатов, полученных в 2017 году
Сотрудники химического факультета МГУ имени М. В. Ломоносова под руководством профессора РАН Сергея Зурабовича Вацадзе продолжают разрабатывать новые препараты для неинвазивного изучения влияния радиационного воздействия на нервно-психологическое состояние человека. Исследования проходят в рамках проекта, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ) (http://rscf.ru/prjcard?rid=16-13-00114). Проект является в полной мере междисциплинарным и выполняется силами сотрудников нескольких кафедр химического факультета МГУ имени М.В.Ломоносова – органической химии, радиохимии и аналитической химии. Проект финансируется по направлению изучение когнитивных расстройств, то есть направлен на фундаментальные исследования молекулярных, клеточных и нейроиммунологических механизмов развития когнитивных нарушений и поиск методов их ранней диагностики, профилактики и коррекции. Для использования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) применяют изотопы, которые могут испускать позитроны; последние в окружающей среде взаимодействует с электронами, в результате аннигиляции пары позитрон/электрон образуются два гамма-кванта, которые регистрируются детекторами томографа. Для исследования в рамках Проекта РНФ выбраны медь-64 (64Cu) и фтор-18 (18F). Одна из проблем радионуклидной диагностики — это либо короткий период полураспада, либо сложности введения радиоактивной метки в молекулу. Так, для фтора-18 он равен 108 минут. За это время необходимо успеть синтезировать радиофармпрепарат, провести очистку и контроль качества и ввести препарат пациенту и дождаться сигнала. Выбор меди-64 обусловлен существенно большим периодом полураспада – около 13 часов, что дает шанс изучать более длительные процессы в организме. Для того, чтобы узнать, в каком органе или части тела сконцентрировались данные радионуклиды, необходимо радионуклид химически соединить с молекулой-вектором, которая способна накапливаться в области патологии или показывать области повышенного/пониженного метаболизма. Особое внимание уделяется молекулам-маркерам нейромедиаторного обмена, который обеспечивает нормальную работу организма в целом, кроме того регулирует работу мозга. Заболевания, связанные с нарушениями нейромедиаторного обмена, делят на две основные группы: нейродегенеративные нарушения (сопровождающиеся прогрессирующей гибелью нервных клеток и уменьшением содержания катехоламинов (КА) и их метаболитов в организме, соответственно) и нейроэндокринные (характеризующиеся избыточным синтезом КА из-за органического поражения или генетической дефектности гипоталамуса). Ключевыми маркерами для изучения всех перечисленных процессов являются молекулы нейромедиаторов, прежде всего катехоламины. Это физиологически активные вещества, выполняющие роль химических посредников и «управляющих» молекул в межклеточных взаимодействиях у животных и человека, в том числе в их мозге. К катехоламинам относятся, в частности, такие нейромедиаторы, как адреналин, норадреналин, дофамин (допамин). К основным нейродегенеративным заболеваниям относят болезни Альцгеймера и Паркинсона, к нейроэндокринным катехоламинпродуцирующим опухолям – феохромоцитома, параганглиома, карциноидные опухоли и нейробластома. Обобщение имеющихся данных по синтезу и использованию фторированных дофамина и ДОФА привело к написанию обзора (принят к печати в журнал Успехи химии), в котором указанные проблемы и их решения освещены на русском языке впервые. в 2017 году было продолжено изучение с помощью квантово-химических методов неожиданных свойств фтора и многих других заместителей/функциональных групп в органических молекулах, а именно: способность вести себя как доноры, так и как акцепторы электронной плотности в зависимости от расположения данной группы относительно остальной части молекулы или по отношению к другим молекулам; за эту способность такие группы благодаря исследованиям, финансируемым Фондом, теперь называют стереоэлектронными хамелеонами. Впервые получены и охарактеризованы спектрально и структурно бис-триазольные лиганды на основе биспидинового каркаса. Новые лиганды в водном растворе образуют устойчивые комплексы меди(II) состава 1:1 и 1:2. Изучена устойчивость бис-карбоксилатных комплексов меди(II) в воде, изотоническом растворе и сыворотке крови; показано, что комплексы 64Cu с синтезированными в рамках данного Проекта лигандами проявляют достаточную устойчивость, сравнимую с известными образцами. Разработаны подходы к обнаружению и определению катехоламинов и их нативных аналогов, а также метаболитов последних, для изучения распределения и накопления концентрации замещенных соединений в биологических жидкостях, тканях при минимальной пробоподготовки образцов в целях минимизации ошибки определения и сокращения времени анализа, что чрезвычайно важно при работе с объектами с подвижной, изменяющейся матрицей и составом. Информация о ходе работы по проекту размещена на Портале Профессоров РАН: http://prof-ras.ru/index.php?option=com_k2&view=item&id=837:khimiki-mgu-sozdayut-novye-radionuklidnye-preparaty-dlya-rannej-diagnostiki-i-lecheniya-nejrodegenerativnykh-zabolevanij

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Получено семейство симметричных бис-азольных биспидинов, содержащих реакционноспособные группы, такие как первичные амины и галогениды, карбоновые кислоты, незамещенные по азотам триазолы, необходимые для дальнейшего связывания с молекулами-векторами. Предпринята успешная попытка введения новых бис-пропаргилзамещенных биспидинов в реакции [3+2]-диполярного циклоприсоединения с получением неизвестных ранее бис-триазолил биспидин-тетраонов. Всего получено и полностью охарактеризовано 39 новых лигандов семейства биспидина. Исследован вопрос восстановления нитрогруппы и ее последующего диазотирования как в воде, так и в органических растворителях. Полученные 6-диазониевые производных защищенных дофаминов использования в реакциях ароматического нуклеофильного замещения. Синтезированные 6-азидодофамины успешно введены в реакции [3+2]-диполярного циклоприсоединения с получением неизвестных ранее 6-триазолил-дофаминов. Комплексы с меди-64 (РХЧ 98%) с новыми биспидиновыми хелатирующими лигандами проверяли на устойчивость в десятикратном избытке эмбриональной телячьей сыворотки. Было установлено, что в течение всего времени анализа – 4 часа –наблюдается не более 14±7% перехелатирования катиона сывороточными белками. При этом в не связанной с белками фракции радионуклид остаётся в форме исходного комплекса, что подтверждается сохранением Rf на ТСХ. Высокочувствительное и селективное определение катехоламинов в различных биологических образцах в целях диагностики нейроэндокринных опухолей и нейродегенеративных деменций остается актуальной проблемой современного химического анализа. Мы впервые предложили использовать смешаннолигандные комплексы катехоламинов с ионами меди(II) и дополнительным, «фиксирующим», лигандом, способным стабилизировать катехоламин, предотвращая окисление аналита на поверхности. Наиболее подходящими лигандами для этого выбраны соединения триазола: с катионными и анионными гидрофильными и гидрофобными группами. В результате было показано, что проявившиеся на спектрах ГКР сигналы соответствуют комплексам состава дофамин:Cu(II):триазол. Таким образом, в ходе выполнения настоящего проекта предложен подход к определению катехоламинов на примере дофамина методом спектроскопии ГКР на уровне 1×10–10 М, что в дальнейшем позволит диагностировать ряд социально значимых заболеваний (нейроэндокринных опухолей и нейродегенеративных деменций) на ранних стадиях. Дальнейшие перспективы данной области заключаются в совершенствовании и оптимизации методик для мультиплексного определения (одновременного определения в одной пробе) как можно большего набора молекул – маркеров нарушений нейромедиаторного обмена. И последующее выявление корреляция проявляющихся заболеваний с концентрациями и их соотношениями в биологических жидкостях с возможностью неинвазивной диагностики.